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全文

卫生部关于印发《精神药品临床应用指导原则》的通知
(卫医发[2007]39号)

各省、自治区、直辖市卫生厅局,新疆生产建设兵团卫生局:
为加强对精神药品临床应用的管理,保证精神药品安全、合理使用,规范医疗机构及其医务人员的用药行为,根据《麻醉药品和精神药品管理条例》有关规定,我部组织中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会编写了《精神药品临床应用指导原则》。现予发布施行。
医疗机构及其医务人员在临床诊疗工作中要认真贯彻执行,并将执行过程中的意见和建议及时告我部医政司和中华医学会。
附件:精神药品临床应用指导原则
  二00七年一月二十五日

  附件:
精神药品临床应用指导原则

  前言

  药物滥用已经成为对人类生存和发展构成重大威胁的全球化问题,引起各国政府的高度重视。药物滥用是指与医疗目的无关,由用药者采用自我给药的方式,反复大量使用有依赖性的药物,利用其致欣快作用产生松弛和愉快感,从而逐渐产生对药物的渴望和依赖,由于不能自控而发生精神紊乱,并产生一些异常行为,经常会导致严重后果。
精神药品是指直接作用于中枢神经系统,使之兴奋或抑制,连续使用能产生依赖性的药品。这类药品具有明显的两重性,一方面有很强的镇静等作用,是医疗上必不可少的药品,同时不规范地连续使用又易产生依赖性,若流入非法渠道则成为毒品,造成严重社会危害。根据国际《精神药物公约》,对于精神药品的医疗和科学价值给予充分肯定;滥用这些药物会产生公共卫生、社会和经济问题;必须采取严格管制措施,只限于医疗和科研应用;需开展国际合作,以协调有关行动。公约要求各缔约国限制这类药品的可获得性;需要者必须持有医师处方;对其包装和广告宣传加以控制;建立监督和许可证制度;对其合理医疗和科研应用建立评估和统计制度,限制这类药品的贸易;各国向联合国药品管制机构报送有关资料;加强国家管理,采取有效措施减少药物滥用。
为加强对我国精神药品的管理,国务院于1988年颁布了《精神药品管理办法》,对这类药品的生产、供应、使用、运输和进出口管理等均作出了明确规定。2005年8月,国务院重新修订并颁布了《麻醉药品和精神药品管理条例》,于2005年11月1日起施行。根据《麻醉药品和精神药品管理条例》第三十八条规定:医务人员应当根据国务院卫生主管部门制定的临床应用指导原则,使用麻醉药品和精神药品。
受卫生部委托,中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会组织有关专家起草了《精神药品临床应用指导原则》。《精神药品临床应用指导原则》选取了2005年国家食品药品监督管理局、公安部、卫生部联合公布的麻醉药品和精神药品品种目录中临床常用的精神药品,从适应症、应用原则、使用方法、慎用及禁忌、不良反应、注意事项等几方面作出规定,指导医务人员在临床诊疗工作中合理使用精神药品。
中华医学会
中国医院协会药事管理专业委员会
中国药学会医院药学专业委员会

概述

  精神药品是指对中枢神经系统具有抑制作用的镇静催眠药或具有兴奋作用的中枢兴奋药物。
镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有抑制作用的药物。镇静药和抗焦虑药能减轻焦虑症状,安定情绪。然而,在促进和维持近似生理睡眠的同时,一些催眠药物会影响睡眠时相的正常比例,产生一定的不良反应。多数镇静药加大剂量即可产生催眠作用,催眠药过量可引起全身麻醉,更大剂量可引起呼吸和心血管运动中枢抑制进而导致昏迷,甚至死亡。老年人及有呼吸、肝肾功能障碍者,使用镇静催眠药更易发生不良反应。
中枢兴奋药是指能选择性地兴奋中枢神经系统、提高其机能活动的一类药。该药是在中枢神经处于抑制状态、功能低下和(或)紊乱时使用。
许多镇静催眠药和中枢兴奋药物具有潜在的依赖性,长期使用可产生耐受性,以及躯体和心理依赖性,临床医生应予注意。
  一、镇静催眠药物的分类
镇静催眠药按化学结构分为苯二氮 类、巴比妥类和其它类三类。苯二氮 类包括地西泮、氯氮 、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、三唑仑、咪达唑仑等。巴比妥类包括长效巴比妥,如苯巴比妥;中效巴比妥,如异戊巴比妥;短效巴比妥,如司可巴比妥。其它类:包括水合氯醛、甲丙氨酯、唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆。
1.苯二氮 类药理作用:(1)抗焦虑作用,小剂量应用时可改善患者烦躁、不安和紧张等症状。(2)镇静、催眠作用,使用较大剂量时可产生镇静、催眠作用。(3)抗癫痫作用,如地西泮可用于治疗癫痫持续状态。(4)肌肉松弛作用,可缓解肌肉痉挛和肌张力增高等症状。
2.巴比妥类药物在催眠剂量时,可诱导近似生理的睡眠,在伴心血管和呼吸功能抑制的同时,出现轻度血压下降和呼吸减慢;增加剂量时,则开始对全脑神经元无选择性抑制。
3.其它类药物一般用于入睡困难的患者。如水合氯醛是一种氯化的乙醇衍生物,系安全和有效的催眠药。但因其大剂量时可抑制呼吸,故仅限用作睡眠诱导剂。
  二、镇静催眠药物的选择
失眠的表现形式为入睡困难、过早觉醒和睡眠中断等。其中多数表现为入睡困难,即从清醒状态进入睡眠的潜伏期长,易引发烦躁不安。使用催眠药物应注意全面分析病情,对与躯体疾病有关的睡眠障碍,如关节疼痛、溃疡病、甲状腺功能亢进、心绞痛、低血糖等,应针对躯体疾病进行治疗;以疼痛为主的睡眠障碍,可加用镇痛药。
镇静催眠药的选择应根据临床需要。有效的催眠药应具有吸收快、作用时间短、在体内清除快、无蓄积等特点。目前,大量的药理实验和临床应用证明,苯二氮 类药较巴比妥类药安全,依赖性小,长期应用戒断症状轻,过量时也易被唤醒。对入睡困难者应选用吸收快、起效快的药物,如咪达唑仑;对早醒者应选用吸收较慢、作用时间长的药物,如氯硝西泮;上述两种症状并存者可选用氟西泮。对睡眠中断者可选用扎来普隆。对处于焦虑状态的睡眠障碍患者,可选择抗焦虑药中的阿普唑仑、氯硝西泮或劳拉西泮。
  三、镇静催眠药应用注意事项
本类药物均在肝内经微粒体酶代谢进行生物转化,形成水溶性更高的代谢产物。药物半衰期取决于代谢的速度。肝功能障碍患者及老年人的代谢速度下降,药物半衰期延长,如给予同等剂量的镇静催眠药,可发生中枢神经系统蓄积或中毒。因此,对肝功能障碍患者和老年人应减少剂量。长期服用镇静催眠药,可增加微粒体酶代谢活性,加速药物代谢速度,容易产生耐药性。在用药期内,还应注意避免使用其它对中枢神经系统产生抑制的药物,以避免增强镇静催眠作用。
  四、镇静催眠药不良反应
常见不良反应表现在对呼吸和心血管功能的影响。通常剂量对健康人不致引起明显的不良反应;但对严重慢性阻塞性肺病患者,一般治疗剂量即可引起呼吸抑制而导致死亡。对低血容量、充血性心力衰竭或心功能不全者,通常剂量也会引起心血管功能抑制,导致循环衰竭,静脉给药时更加明显。因此,对急性酒精中毒、昏迷、休克及肝肾功能不全者应慎用。此外,对各种机动车辆的驾驶人员及机器操作者应特别注意用量。禁止用于对本药过敏、青光眼、重症肌无力、新生儿及孕妇。儿童因其中枢神经系统对本药异常敏感,易导致中枢抑制,故需慎用。老年人静脉注射本药易出现呼吸暂停、低血压、心动过缓甚至心脏停搏。本药可通过胎盘,妊娠早期对胎儿有致畸的危险,故除抗癫痫外,妊娠早期应避免使用。哺乳期妇女使用可导致药物在母乳喂养的婴儿体内蓄积,引起婴儿嗜睡、喂养困难、体重减轻等,应避免使用。
  五、镇静催眠药应用原则
首先,应详细询问失眠原因,根据不同症状对症治疗,切忌盲目使用镇静催眠药物。躯体疾病影响睡眠者应首先治疗原发病;有精神因素者以心理治疗为主,并合理应用抗焦虑的苯二氮 类药物。如拟使用,应以短程为宜,待失眠原因解除后尽快停药。一般以单一用药治疗为主,应试用2~3天,无效后再考虑加量或换药。老年人用药应注意观察,如第一天服药导致次日清晨醒后仍有药物延续作用,须从小剂量开始。镇静催眠药的剂量和用法应以临床需要为准,最理想的是入睡时间缩短、睡眠较深、晨醒后药物作用消失。如果使用巴比妥类药物改善睡眠,应根据药物作用时间长短选用适宜的药物:(1)对入睡困难者,可选用快速作用的药物,如司可巴比妥;(2)对能入眠但持续时间短暂者,可选用中效的药物,如异戊巴比妥、戊巴比妥等;(3)对睡眠不深、多梦、易醒者,可选用长效的药物,如巴比妥等。
用药期间避免饮酒,尽可能不使用其它中枢抑制剂,以免引起毒性反应。
  六、镇静催眠药在精神科常见疾病中的应用
镇静催眠药是精神科临床的常用药,在不同的疾病中都可能使用此类药物。在临床用药中,应根据疾病特点、病情的严重程度、躯体情况和合并症,合理使用,避免滥用和减少不良反应。
1、器质性精神障碍
此类精神障碍包括:阿尔茨海默病、脑血管病所致精神障碍、脑外伤所致精神障碍、癫痫所致精神障碍、颅内感染所致精神障碍和躯体疾病所致精神障碍。它们共同特点是具有中枢神经系统器质性改变,精神障碍与原发病的严重程度有关,病情多变,治疗常须根据病情发展对症治疗。脑器质性精神障碍发生行为改变、兴奋躁动,对治疗不合作等情况可以短期使用镇静催眠药。巴比妥类药物有中枢镇静作用,在此类精神障碍时不宜使用,而苯二氮 类镇静催眠药能够改善患者上述症状,可以小剂量、短期使用。症状缓解后尽快停药或改药,避免发生药物依赖。注意患者是否存在意识障碍如谵妄等表现,此种情况尽量不使用镇静催眠药,以免加重意识障碍。
2、精神活性物质所致精神障碍
导致精神障碍的活性物质有阿片类、酒精、苯丙胺类中枢兴奋剂等。阿片和酒精急性中毒时不得使用镇静催眠药物,中枢兴奋剂中毒如发生惊厥、行为激越可用苯二氮 类镇静催眠药对抗。在上述活性物质成瘾后戒断症状期可以合并使用苯二氮 类镇静催眠药以减轻症状,特别是焦虑,但不能长期、大剂量使用,以免引起苯二氮 类镇静催眠药依赖。
3、中毒所致精神障碍,指各种有害物质进入体内引起机体中毒,导致脑功能失调产生的精神异常。中毒后急性期多不宜使用镇静催眠药物,以免加重中枢镇静作用和意识障碍。肾上腺皮质激素长期使用或急性停药出现的精神障碍,在确定无意识障碍而有焦虑症状时,可短期、小剂量使用苯二氮 类镇静催眠药。
4、精神分裂症:精神分裂症是以感知、思维、情感和行为紊乱等多种症状和精神活动的不协调为主要症状的一组精神疾病。精神分裂症急性发作可表现为兴奋冲动,攻击性和对治疗不合作。在这种情况下可以在使用抗精神病药物的同时合并苯二氮 类镇静催眠药,以增强镇静作用。兴奋控制后应尽早减量,停用。精神分裂症的不同亚型和各个病期都可伴随失眠或睡眠节律紊乱,此外还可存在焦虑抑郁症状。苯二氮 类镇静催眠药可以用于改善睡眠和缓解焦虑。但长期使用苯二氮 类镇静催眠药容易导致依赖,应尽量坚持小剂量和短期使用。已经发生苯二氮 类镇静催眠药依赖,可以用其中半衰期长的药物替代半衰期短的药物,或使用有镇静作用的非典型抗精神病药物替代苯二氮 类镇静催眠药。
5、抑郁症:失眠是抑郁症最多的主诉症状,抑郁症伴随睡眠、焦虑以及对失眠本身的焦虑都容易导致患者服用苯二氮 类镇静催眠药。特别是某些患者认为一旦改善睡眠,抑郁的症状就能够缓解,因此在不进行抗抑郁药系统治疗的情况下单独使用苯二氮 类镇静催眠药来治疗失眠和焦虑。这极易造成苯二氮 类镇静催眠药过量使用和形成依赖。抑郁症患者如有严重失眠,可选择具有镇静作用的抗抑郁药解决失眠障碍,早期抗抑郁治疗中可以小剂量使用苯二氮 类镇静催眠药,但尽量在2-4周内停用。
6、双向情感障碍:在躁狂发作期和抑郁发作期都可以使用苯二氮 类镇静催眠药作为辅助治疗。但应以非典型抗精神病药物和情感稳定剂作为治疗基础。苯二氮 类镇静催眠药必须短期内减量、停用,以免形成药物依赖。
7、神经症中的各种形式的焦虑障碍:常见的焦虑障碍形式有广泛性焦虑、恐惧症、惊恐障碍、强迫症、躯体形式障碍创伤后应激障碍、适应障碍等。苯二氮 类镇静催眠药从药物归类时已被归于抗焦虑药物,因此苯二氮 类镇静催眠药一度在各种焦虑障碍中作为主要的治疗药物。由于抗焦虑药物的依赖性越来越受到关注,而且它们治疗焦虑障碍通常不能达到痊愈,因此抗焦虑治疗的首选药物从2000年后发生明显变化。各种抗抑郁药成为治疗各种焦虑障碍的首选药物,归类于抗焦虑药的5-羟色胺部分激动剂丁螺环酮一类被作为抗焦虑治疗的强化药,而苯二氮 类镇静催眠药退为短期、小剂量使用的辅助药。各种焦虑障碍仍然可以合并使用苯二氮 类镇静催眠药,但必须坚持短期小剂量原则,尽量在2-4周内停药。
  七、中枢兴奋剂在精神科的应用
中枢兴奋剂在精神科使用适应证很有限,最多用于儿童注意缺陷多动障碍、成年注意缺陷多动障碍。此外可以用于发作性睡病。
巴比妥类药物

  1.司可巴比妥 Secobarbital
本药属于短效巴比妥类催眠药。对中枢神经的抑制作用,随着剂量的加大而表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫。大剂量对心血管系统和呼吸系统有明显的抑制。过量可麻痹延髓呼吸中枢而导致死亡。镇静催眠机制尚不明确,可能由于抑制脑干网状结构的上行激活系统,阻断传至大脑皮质的冲动,使大脑皮质细胞由兴奋转入抑制,出现困倦、镇静和催眠。抗惊厥作用为抑制中枢神经单个突触或多个突触传递,提高大脑皮质电刺激的阈值。
本药起效快,服后15分钟生效,持续约2~3个小时;消化道易吸收,脂溶性较高,易通过血脑屏障进入脑组织。本药与血浆蛋白结合率约为46~70。在肝脏代谢,与葡萄糖醛酸结合由肾脏排出,未结合的原形药物仅少量(约5)经肾脏由尿液排出。成人半衰期为20~28小时。
(1)入睡困难的患者。
(2)抗惊厥(如破伤风等)。
(3)麻醉前给药。
(1)巴比妥类可引起皮疹、多形红斑及剥脱性皮炎;个别患者可发生粒细胞减少症或缺乏症,应密切观察。一旦发现应停止服用,进行对症处理。
(2)本药可引起心、肝、肾等脏器的功能损害,注意监测肝、肾功能。
(3)长期应用可引起药物依赖,故凡需长期服用者,应以不同类别的药物交替服用为宜。
(4)因本药可促使肝脏的药物代谢酶增加,使自身或其它药物的代谢加快,进而导致药效减弱,故必须增加剂量方可有效。为此,本药物不宜久用。与其他肝代谢药物合用时注意调整剂量。
(5)老年人对本药较敏感,可出现药物反常反应,如兴奋、睡眠障碍等,用量宜减小。
(6)长期应用可导致慢性中毒,出现意识混乱、眼球震颤、步态不稳等症状,应逐渐停药。若突然撤药,可出现戒断症状,如焦虑、兴奋、厌食、恶心、无力、晕厥及上肢震颤等,应缓慢减量。
(1)口服:催眠,50~200 mg,睡前1次顿服;麻醉前用药,200~300 mg,术前1小时服。成人极量1次300 mg。
(2)肌肉注射:催眠,1次100~200 mg;抗惊厥(用于破伤风),1次5.5 mg/kg,需要时可每隔3~4小时重复给药。
慎用:
(1)有药物滥用或依赖史者。
(2)高血压、心脏病或低血压者。
(3)轻微脑功能障碍患者。
(4)注意缺陷多动障碍(ADHD)患者。
(5)糖尿病患者。
(6)甲状腺功能亢进或功能减退者。
(7)肾上腺功能减退者。
(8)胃溃疡患者。
(9)有哮喘病史者。
(10)疼痛不能控制者。
(11)轻、中度肝、肾功能不全者。
(12)高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者。
(13)孕妇(特别是妊娠晚期和分娩期)和哺乳期妇女。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)贫血患者。
(3)糖尿病未控制者。
(4)严重肝功能不全者。
(5)严重肺功能障碍者。
(6)哮喘持续状态者。
(7)有卟啉病史或急性间歇性卟啉病患者。
(1)常见头晕、步态不稳、共济失调。
(2)对巴比妥类过敏的患者,可出现皮疹及哮喘,也可出现意识模糊、抑郁或反常的兴奋,多见于老年人、儿童和糖尿病患者;严重者发生剥脱性皮炎和Stevens-Johnson综合征,甚至可致死亡。
(3)偶见或罕见不良反应有:粒细胞减少、血小板减少、血清胆红素降低、血栓性静脉炎、低血压、皮肤环形红斑、水肿(眼睑、口唇、面部)、幻觉、肝功能损害、黄疸、骨痛和肌无力等。
(4)长时间使用可发生药物依赖性,突然中断用药后易发生戒断综合征。
(1)对一种巴比妥药物过敏者,可能对另一种本类药物过敏。
(2)作为抗癫痫药应用时,可能需10~30天才能达到最大效果,需按体重计算药量,如有可能应定期测定血药浓度,以达最大疗效。
(3)轻中度肝功能不全者,用量应从小量开始。
(4)长期用药可产生精神或躯体依赖性,停药需逐渐减量,以免引起撤药症状。
(5)与其他中枢抑制药合用,对中枢产生协同抑制作用,应予注意。
2.异戊巴比妥 Amobarbital
本药为中效(3~6小时)巴比妥类催眠药、抗惊厥药。对中枢的抑制作用随着剂量加大,其效能为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫。大剂量时对心血管系统、呼吸系统有明显抑制。过量可麻痹延髓呼吸中枢致死。治疗浓度剂量可降低谷氨酸的兴奋作用,加强γ-氨基丁酸的抑制作用,抑制中枢神经系统单突触和多突触传递,抑制癫痫灶的高频放电及其向周围扩散。本药可减少胃液分泌,降低胃张力;可产生依赖性,包括精神依赖和躯体依赖。
本药口服后在消化道吸收迅速,15~30分钟起效,维持3~6小时。吸收后分布于体内各组织及体液中。因脂溶性高,易通过血脑屏障,进入脑组织,起效比较快。血浆蛋白结合率约为61。半衰期为14~40小时,血药浓度的达峰时间个体差异大。在肝脏代谢,约50转化为羟基异戊巴比妥,主要与葡萄糖醛酸结合后经肾脏由尿液排出,极少量(<1)以原形由尿液排出。
主要用于催眠、镇静、抗惊厥(小儿高热惊厥、破伤风惊厥、子痫、癫痫持续状态)和麻醉前给药。
(1)作为抗癫痫药应用时,可能需10~30天才能达到最大效果,需按体重计算药量,如有可能应定期测定血药浓度,以达最佳疗效。
(2)肝功能不全者,用量应从小量开始。
(3)不宜长期用药,如连续使用达14天可出现快速耐药性,常用量不再显效。
(4)长期用药可产生精神或躯体的药物依赖性,停药需逐渐减量,以免引起戒断症状。
(5)用量过大或静脉注射过快易出现呼吸抑制及血压下降,成人静脉注射速度每分钟不超过100 mg,小儿不超过60 mg/。
(6)不宜在表浅部位作肌肉或皮下注射,可引起疼痛,产生无菌性脓肿或坏死。
成人用量:
(1)口服:催眠,100~200 mg,睡前顿服。极量,1次200 mg,1日600 mg。
(2)肌肉注射(深部肌肉):催眠,1次100~200 mg。极量,1次250 mg,1日500 mg。
(3)静脉注射:抗惊厥(常用于治疗癫痫持续状态),缓慢静脉注射300~500 mg。极量,1次250 mg,1日500 mg。老年人需减量使用。
儿童用量:
(1)口服用量个体差异大,催眠时按需给药。
(2)肌肉注射,催眠或抗惊厥,每次按体重3~5 mg/kg,或按体表面积125 mg/。
慎用:
(1)注意缺陷多动障碍(ADHD)患者。
(2)低血压或高血压患者。
(3)甲状腺、肾上腺功能减退者。
(4)呼吸功能不全或轻中度肝、肾功能不全者。
(5)有药物滥用史者。
(6)对老年、青少年、儿童不推荐使用;对上述患者伴有抑郁症状的不推荐使用。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)贫血患者。
(3)哮喘病或糖尿病未控制者。
(4)严重肝、肾、肺功能不全者。
(5)卟啉病或有卟啉病史患者。
(1)较多见的不良反应:笨拙或共济失调,眩晕或头昏,嗜睡或醉态。
(2)较少见的不良反应:头痛、关节或肌肉酸痛,恶心、呕吐、腹泻、言语不清。
(3)偶见或罕见不良反应:①耐药性差者,用量稍大易导致精神错乱或抑郁;②呼吸抑制,易导致气短和呼吸困难;③过敏反应可出现皮疹、荨麻疹、口唇或面部肿胀、喘息、胸部发紧感;④注射后可导致血栓性静脉炎,引起局部红肿或疼痛;⑤可引起粒细胞减少,咽喉疼痛或发热;⑥血小板减少可引起出血异常或瘀斑;⑦低血压或巨细胞性贫血而出现异常疲乏和衰弱;⑧中枢性反常反应而致过度兴奋;⑨中枢抑制而致心动过缓;⑩肝功能障碍引起巩膜或皮肤黄染。
(4)停药后不良反应:表现为惊厥或癫痫发作、幻觉、多梦、梦魇、震颤、入睡困难、异常不安或乏力。
(1)对其他巴比妥过敏者,可能对本药过敏。
(2)本药可通过胎盘,妊娠期长期服用,可致新生儿撤药综合征。
(3)应用本药可使维生素K含量减少而引起新生儿出血;妊娠晚期或分娩期应用,由于胎儿肝功能尚未成熟可引起新生儿(尤其是早产儿)的呼吸抑制。
(4)用于抗癫痫可能导致胎儿畸形,哺乳期应用可引起婴儿的中枢神经系统抑制。在以上情况下,应尽量避免使用本药。
(5)儿童可能引起反常的兴奋,应予注意。
(6)老年人对本药的常用量可引起兴奋、精神错乱或抑郁,因此用量宜较小。
(7)本药为肝酶诱导剂,不但加速自身代谢,还可加速其他药物代谢。如饮酒、全身麻醉药、中枢性抑制药或单胺氧化酶抑制药等与本药合用时,可相互增强效能。与乙酰氨基酚类合用,会增加肝中毒的危险性。
(8)与口服抗凝药合用时,可降低后者的疗效。应定期测定凝血酶原时间,从而决定是否调整抗凝药的用量。
(9)与口服避孕药合用,可降低避孕药的效果;与雌激素合用降低雌激素作用;与皮质激素、洋地黄类(包括地高辛)、土霉素或三环类抗抑郁药合用时,可降低这些药物的效应。
(10)与环磷酰胺合用,理论上可增加环磷酰胺烷基化代谢产物,但临床上的意义尚未明确。
(11)与奎尼丁合用时,由于增加奎尼丁的代谢而减弱其作用,应按需调整后者的用量。
(12)与钙离子拮抗剂合用,可引起血压下降。
(13)与氟哌啶醇合用治疗癫痫,可引起癫痫发作形式改变,需调整用量。
(14)与酚噻嗪类和四环类抗抑郁药合用时,可降低抽搐阈值,增加抑制作用;与布洛芬类合用,可减少或缩短半衰期而减少作用强度。
(15)如与其他中枢抑制药合用,可对中枢产生协同抑制作用。
(16)本药注射液不稳定,使用前用无菌注射用水或氯化钠注射液溶解成5溶液后应用,如5分钟内溶液仍不澄清或有沉淀物,不应使用。
3.苯巴比妥 Phenobarbital
本药是长效巴比妥类药物的典型代表。对中枢的抑制作用,随着剂量加大而表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫。大剂量时对心血管系统、呼吸系统有明显的抑制。过量可麻痹延髓呼吸中枢而致死。其机制可能是抑制脑干网状结构上行激活系统的传导功能,从而减弱冲动对大脑皮质的传入,有利于皮质抑制过程的扩散。使用睡眠剂量时能缩短入睡时间,减少觉醒次数,延长睡眠时间。体外电生理实验可见,苯巴比妥可使神经细胞的氯离子通道开放,细胞超极化,似γ-氨基丁酸(GABA)的作用。治疗剂量的苯巴比妥,可降低谷氨酸的兴奋作用,加强γ-氨基丁酸的抑制作用,抑制中枢神经系统单个突触和多个突触的传递,抑制癫痫灶的高频放电及其向周围扩散。具有抗惊厥作用,对癫痫大发作、局限性发作及持续状态有效,但对精神运动性发作和小发作则疗效差。可减少胃液分泌,降低胃张力,通过诱导葡萄糖醛酸转移酶结合胆红素而降低胆红素的浓度。本药可产生依赖性,包括精神依赖和躯体依赖。
本药口服后在消化道吸收完全但较缓慢,0.5~1小时起效,一般2~18小时血药浓度达到峰值。吸收后分布于体内各组织,血浆蛋白结合率约为40(20~45),表观分布容积为0.5~0.9 L/kg,脑组织内浓度最高,骨骼肌内药量最大,并能通过胎盘。有效血药浓度约为10~40 mg/L,超过40 mg/L即可出现毒性反应。成人半衰期为50~144小时,小儿为40~70小时,肝肾功能不全时半衰期延长。苯巴比妥约有48~65在肝脏代谢,转化为羟基苯巴比妥。本药为肝药酶诱导剂,提高药酶活性,不但加速自身代谢,还可加速其他药物代谢。大部分与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合,经肾脏由尿液排出,有27~50以原形从肾脏由尿液排出。肾小管有再吸收作用,使作用持续时间延长。
(1)镇静:用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、恶心、小儿幽门痉挛等。
(2)催眠:偶用于顽固性失眠。
(3)抗惊厥:中枢神经兴奋药引起的惊厥,或破伤风、脑炎、脑出血等疾病引起的惊厥。
(4)抗癫痫:癫痫大发作、局限性发作及癫痫持续状态。
(5)麻醉前给药。
(6)治疗新生儿高胆固醇血症。
本药为肝药酶诱导剂,可提高肝药酶活性,长期用药不但加速自身代谢,还可加速其他药物代谢。长期服用巴比妥类药物者如应用氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷等麻醉剂,可增加其代谢产物而增加肝脏毒性。巴比妥类与氯胺酮(ketamine)同时应用时,特别是大剂量静脉给药,可增加血压降低、呼吸抑制的危险性。
成人剂量:
(1)口服:镇静,1次15~30 mg,1日3次。催眠,1次60~90mg,睡前服用。抗癫痫,1次15~30 mg,1日3次。极量,1次250 mg,1日500 mg。
(2)肌肉注射:催眠,1次100 mg。抗癫痫,1次100~200 mg,必要时每4~6小时重复1次,24小时内不超过500 mg。抗惊厥,1次100~200 mg,必要时可重复,24小时内总量可达400 mg。麻醉前用药,1次100~200 mg。妊娠呕吐,1次100 mg,必要时6小时重复1次。极量,1次250 mg,1日500 mg。
(3)静脉注射:用于癫痫持续状态,1次200~250 mg缓慢注射,必要时6小时重复1次。肝功能不全时减少初始剂量。
儿童剂量:
(1)口服:镇静,1次2 mg/kg,或按体表面积60 mg/,1日2~3次。抗癫痫,1次2 mg/kg,或按体表面积60 mg/,1日2~3次。
(2)肌肉注射:镇静或麻醉前应用,1次按体重2 mg/kg。抗惊厥或催眠,每次按体重3~5 mg/kg,或按体表面积125 mg/,1日2~3次。
(3)术后用药,1次8~30 mg。
慎用:
(1)肺功能不全者。
(2)老年患者。
(3)有药物滥用史者。
(4)糖尿病、甲状腺功能亢进、肾上腺功能减退已处于临界状态者。
(5)高血压、心脏病患者。
(6)注意缺陷多动障碍(ADHD)患者。
(7)疼痛不能控制者。
(8)妊娠及哺乳妇女。
(9)高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)严重肝、肾功能不全及肝硬化患者。
(3)严重肺功能不全、支气管哮喘、呼吸抑制患者。
(4)血卟啉病患者。
(5)贫血患者。
(6)糖尿病未控制患者。
(1)用于抗癫痫时最常见的不良反应为镇静,但随着疗程的持续,其镇静作用逐渐变得不明显。
(2)可能出现认知和记忆的缺损。
(3)长期用药,偶见叶酸缺乏和低钙血症。
(4)罕见巨幼红细胞性贫血、血小板减少性紫癜、白细胞减少、粒细胞缺乏症、巨红细胞症、高铁血红蛋白血症、淋巴细胞增多。
(5)大剂量时可产生眼球震颤、共济失调和严重的呼吸抑制。
(6)用本药的患者中约1~3出现皮肤反应,多见者为各种皮疹,严重者可出现剥脱性皮炎和多形红斑或Stevens-Johnson综合征,中毒性表皮坏死极为罕见。
(7)有报道用药者出现肝炎和肝功能紊乱。
(8)长时间使用可发生药物依赖,停药后易发生戒断综合征。
(9)血凝功能障碍。
(10)罕见骨软化。
(1)对任一种巴比妥过敏者,可能对本药过敏。
(2)作为抗癫痫药应用时,可能需10~30天才能达到最大效果,需按体重计算药量,如有可能应定期测定血药浓度,以达最佳疗效。
(3)停药阶段应逐渐减量,以免导致癫痫发作,甚至出现癫痫持续状态。
(4)肝功能不全者,用量应从小剂量开始。
(5)长期用药可产生精神或躯体依赖性,停药需逐渐减量,以免引起戒断症状。当用其他抗癫痫药替代本药时,本药用量应逐渐减小,同时逐渐增加替代药的用量,以控制癫痫发作。
(6)静脉注射苯巴比妥时每分钟不应超过60 mg,注射速度过快可导致严重呼吸抑制;肌肉和缓慢静脉注射多用于癫痫持续状态,临用前加适量灭菌注射用水稀释。
(7)本药注射应选择较粗的静脉,以减少局部刺激,否则有可能引起血栓形成。切勿选择曲张的静脉,应避免药物外渗或注入动脉内;外渗可引起组织化学性损伤;注入动脉则可引起局部动脉痉挛、疼痛,甚至发生肢端坏疽。
(8)本药肌肉注射时应选择大肌肉,如臀大肌或股外侧肌深部,无论药液浓度大小,1次注射量不应大于5 ml。
(9)本药可通过胎盘,妊娠期长期服用可致新生儿戒断综合征;可能由于维生素K含量减少而引起新生儿出血;妊娠晚期或分娩期应用,由于胎儿肝功能尚未成熟可引起新生儿(尤其是早产儿)的呼吸抑制;可能对胎儿产生致畸作用。哺乳期应用可引起婴儿的中枢神经系统抑制或引起反常的兴奋,因此用量宜较小。
(10)与口服抗凝药合用时,可降低后者的效应。这是由于肝微粒体酶的诱导,加速了抗凝药的代谢。应定期测定凝血酶原时间,以决定是否调整抗凝药的用量。
(11)与口服避孕药或雌激素合用,可降低避孕药的可靠性。因为酶的诱导,可使雌激素代谢加快。
(12)与皮质激素、地高辛、土霉素或三环类抗抑郁药合用时,可降低这些药物的效应。因为肝微粒体酶的诱导,可使这些药物代谢加快。
(13)与环磷酰胺合用,理论上可增加环磷酰胺烷基化代谢产物,但临床上的意义尚未明确。
(14)与奎尼丁合用时,由于增加奎尼丁的代谢而减弱其作用,故应按需要调整后者的用量。
(15)与钙通道阻滞剂合用,可引起血压下降。
(16)与氟哌啶醇合用治疗癫痫时,可引起癫痫发作形式改变,需调整用量。大剂量亚叶酸钙可拮抗苯巴比妥的抗癫痫作用,使癫痫发作频率增加。
(17)本药与吩噻嗪类和四环类抗抑郁药合用时可降低惊厥阈值,并增加中枢抑制作用。与布洛芬类药合用,可减少或缩短本药半衰期而减少作用强度。
(18)肝功能正常时,苯巴比妥可使苯妥英钠的代谢加快,效应降低;肝功能损害时,苯巴比妥可使苯妥英钠的代谢减慢,血药浓度高于正常,效应增加。因此巴比妥类可增加或减弱苯妥英钠的效应,故需定期测定血药浓度而调整剂量。
(19)应用本药时饮酒可增强对中枢的抑制作用。短期饮酒可增加巴比妥的血药浓度,长期饮酒可降低巴比妥的血药浓度。
(20)使用剂量为催眠量的5~10倍时,可引起中毒;10~15倍时,引起严重中毒。血药浓度高于80~100 mg/L时有生命危险。急性中毒症状为昏睡,进而呼吸表浅,通气量锐减,最后因呼吸衰竭死亡。
(21)过量或中毒的急救:口服未超过3小时者,可用大量温生理盐水或1∶2000高锰酸钾溶液洗胃,洗毕以10~15 g硫酸钠(忌用硫酸镁)导泻,并用碳酸氢钠或乳酸钠碱化尿液,减少药物在肾小管内重吸收,加速排泄;亦可用甘露醇等利尿剂增加尿量,促进药物排出。由于换气不良所致呼吸性酸中毒可促进本药透过血脑屏障而加重中毒反应,因此保证呼吸道通畅尤为重要,必要时行气管切开或气管插管,吸氧或人工呼吸;亦可适当给予中枢兴奋药。血压偏低时,可静脉滴注葡萄糖氯化钠或低分子右旋糖酐。
苯二氮 类药物

  1.地西泮 Diazepam
本药为作用时间长的苯二氮 类药,可引起中枢神经系统不同部位的抑制。随着用量的加大,临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥作用,以及骨骼肌松弛作用。
本药口服吸收快而完全,生物利用度76。0.5~2小时血药浓度达峰值,半衰期为20~70小时,血浆蛋白结合率高达99,容易穿透血脑屏障;可通过胎盘,可分泌入乳汁。本药主要在肝脏代谢,有肠肝循环,长期用药有蓄积作用,停药后消除较慢,最后经肾由尿液排泄。
(1)主要用于焦虑、镇静、催眠,还可用于抗癫痫。
(2)减轻骨骼肌痉挛。
(3)肌紧张性头痛。
(4)可用于麻醉前给药,减轻焦虑和紧张。
(1)儿童肌肉或静脉注射最大剂量不能超过每日10 mg。
(2)肝肾功能损害者能延长本药半衰期的清除。
(3)癫痫患者突然停药可引起癫痫持续状态。
(4)有报道称严重的抑郁患者使用时,可能使病情加重,甚至产生自杀倾向,应采取预防措施。
(5)对本类药耐受性小的患者,初始用量宜小。
成人剂量:
口服:
(1)抗焦虑,1次2.5~5mg,1日3次。催眠,5~10 mg睡前服。
(2)抗癫痫:1次2.5~10 mg,1日2~4次。
(3)解除骨骼肌痉挛:1次2.5~10 mg,1日3~4次。
(4)治疗酒精戒断综合征:第1天10 mg/次,首日3~4次,然后根据需要逐渐增加用量。
肌肉注射:
(1)基础麻醉或静脉全麻:10~30 mg。
(2)镇静、催眠或急性酒精戒断:初始用10 mg,以后按需每隔3~4小时加5~10 mg。24小时总量以40~50 mg为限。
(3)解除骨骼肌痉挛:初始用5~10 mg,以后按需增加可达到最大限用量;破伤风时可能需要较大剂量。
静脉注射:
(1)基础麻醉或静脉全身麻醉:10~30 mg。
(2)镇静、催眠或急性酒精戒断:初始用10 mg,以后按需每隔3~4小时加5~10 mg。
(3)癫痫持续状态和严重复发性癫痫:开始时静脉注射10 mg,每间隔10~15分钟可按需重复,达30 mg,需要时可在2~4小时后重复治疗。
(4)解除骨骼肌痉挛:初始5~10 mg以后按需增加可达到最大限用量;破伤风时可能需要较大剂量。
小儿剂量:
口服:
6个月以下婴儿不用。6个月以上小儿, 1~2.5 mg/次或按体重40~200 μg/kg或按体表面积1.17~6 mg/,1日3~4次,用量酌情增减。
肌肉注射:
(1)癫痫、癫痫持续状态和严重复发性癫痫:出生30天到5岁的小儿,每2~5分钟用0.2~0.5 mg,最大限用量为5 mg。5岁以上小儿,每2~5分钟1 mg,最大限用量为10 mg; 5岁以上小儿可在2~4小时后重复治疗。
(2)重症破伤风解除痉挛:出生30天到5岁小儿用1~2 mg,必要时3~4小时重复注射;5岁以上小儿注射5~10 mg。
静脉注射:
(1)癫痫、癫痫持续状态和严重复发性癫痫:出生30天到5岁的小儿,每2~5分钟用0.2~0.5 mg,最大限用量为5 mg。5岁以上小儿,每2~5分钟1 mg,最大限用量为10 mg;可在2~4小时后重复治疗。
(2)重症破伤风:出生30天到5岁小儿用1~2 mg,必要时3~4小时重复注射。5岁以上小儿注射5~10 mg。小儿静注宜缓慢,3分钟内按体重不超过0.25 mg/kg,间隔15~30分钟后可重复。
慎用:
(1)严重的急性酒精中毒,可加重中枢神经系统抑制作用。
(2)重度重症肌无力,病情可能被加重。
(3)急性或隐性闭角型青光眼,可因本药的抗胆碱能效应而使病情加重。
(4)低蛋白血症时,可导致嗜睡、难醒。
(5)ADHD者可有反常反应。
(6)严重慢性阻塞性肺部病变,可加重呼吸衰竭。
(7)外科或长期卧床患者,咳嗽反射可受到抑制。
(8)有药物滥用和药物依赖病史者。
禁用:
(1)急性闭角型青光眼,未治疗的开角型青光眼。
(2)对本药过敏。
(3)妊娠期妇女。
(4)6个月内的儿童。
(1)常见嗜睡、头昏、乏力等,大剂量可出现共济失调、震颤。
(2)罕见的有皮疹,白细胞减少。
(3)个别患者发生兴奋、多语、睡眠障碍,甚至幻觉。停药后上述症状很快消失。
(4)长期连续用药可产生药物依赖性,停药可能发生戒断症状,表现为激动或烦躁不安。
(1)对一种苯二氮 类药物过敏者,可能对本药过敏。
(2)与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。
(3)易成瘾,与其他可能形成依赖性的药物合用时,形成依赖性的危险性增加。
(4)与酒精、全身麻醉药、可乐定、镇痛药、酚噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时可彼此增效,应调整用量。
(5)与抗高血压药和利尿降压药合用可增强降压作用。
(6)与西咪替丁、普萘洛尔合用本药清除减慢,血浆半衰期延长。
(7)与扑米酮合用,由于减慢后者代谢,需调整扑米酮的用量。
(8)与左旋多巴合用,可降低后者的疗效。
(9)与利福平合用,增加本药的排泄,血药浓度降低。
(10)异烟肼抑制本药的排泄,以致血药浓度增高。
(11)与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度而致中毒。
2.氯氮 Chlordiazepoxide
本药为苯二氮 类药物。其作用与地西泮相似,具有镇静、抗焦虑、中枢性肌肉松弛及较弱的抗惊厥作用。
本药口服吸收较完全,1~2小时血药浓度达峰值。肌肉注射比口服吸收慢,且与注射部位无关。经肝脏先后转化为具有相似药理活性的去甲氯氮 和去甲地西泮,后者半衰期达30~100小时。原形药物自肾脏由尿液排泄缓慢,半衰期为5~30小时。
(1)治疗神经症患者的失眠及情绪烦躁。
(2)高血压头痛。
(3)用于酒精中毒及痉挛(如破伤风和各种脑膜炎所致的抽搐发作)。
(4)与抗癫痫药合用,可抑制癫痫大发作,对小发作也有效。
(1)不宜长期大量使用。
(2)肝肾功能损害者能延长本药清除时间。
(3)有报道称严重的抑郁患者使用时,可能使病情加重,甚至产生自杀倾向,应采取预防措施。
(4)对本类药耐受性小的患者,初用剂量宜小。
成人剂量:
抗焦虑,1次5~10 mg,1日2~3次;严重病例可1次20 mg,1日3次。如症状改善,应立即减为1次5~10 mg。年老体弱者,1次5 mg,1日2~4次。镇静,1次5~10 mg,1日15~40 mg。催眠,10~20 mg,睡前服。抗癫痫,1次10~20 mg,1日30~60 mg。
儿童剂量:
抗焦虑、镇静,6岁以上儿童,1日5 mg,分2~4次服。
慎用:
(1)肝、肾功能减退者。
(2)老年人用药后,易引起精神失常甚至晕厥,故应慎用。
禁用:
哺乳期妇女及孕妇忌用,尤其是妊娠开始3个月及分娩前3个月。
本药有嗜睡、便秘等副作用,大剂量时可发生共济失调、皮疹、乏力、头痛、粒细胞减少及尿闭等症状,偶见中毒性肝炎及粒细胞减少症。
(1)本药以小剂量多次服用为佳,长期大量服用可产生耐受性并形成依赖。
(2)男性患者长期大量服用可导致阳萎。
(3)久服本药而骤停,可引起惊厥。
(4)本药能加强吩噻嗪类(如氯丙嗪)和单胺氧化酶抑制剂(如帕吉林)的作用。
(5)本药与吩噻嗪类、巴比妥类、酒精等合用时,有加强中枢抑制的危险。
3.氟西泮 Flurazepam
本药为长效苯二氮 类镇静催眠药,可以缩短入睡时间,延长睡眠时相,减少觉醒次数。
本药口服后肠道充分吸收,1小时血药浓度达峰值,半衰期为30~100小时。经肝脏代谢,有明显的首过效应,缓慢经肾排泄,也可能泌入乳汁。
各种类型的失眠症。
(1)年老体弱者限量于15 mg内。
(2)反复使用需定期复查肝、肾功能。
(3)服药期间不宜饮酒。
口服每次15~30 mg,临睡前服用;年老体弱者每次15 mg。
慎用:
(1)肝肾功能不全者。
(2)急性酒精中毒者。
(3)有药物滥用或成瘾史者。
(4)低蛋白血症患者。
(5)重症肌无力伴呼吸困难者。
(6)急性闭角型青光眼患者。
(7)严重慢性阻塞性肺病患者。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)睡眠呼吸暂停综合征患者。
(3)孕妇、15岁以下青少年。
常见嗜睡、眩晕、头昏、共济失调;可能有胃肠道反应、胸痛、关节痛、心悸和泌尿系统反应。
(1)对本类药耐受性小的患者,初始用量易小,逐渐增加剂量。
(2)对一种苯二氮 类药物过敏者,可能对本药过敏。
(3)与中枢抑制药合用,可增加呼吸抑制作用。
(4)具有依赖潜力,与其他可能成瘾物质合用时,可增加成瘾的危险性。
(5)吸烟者使用的剂量较不吸烟者要大。
(6)避免长期大量使用而形成依赖性。
(7)突然停药后可能出现撤药症状。
(8)与酒精及全身麻醉药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时,可彼此增效,应调整用量。
(9)与抗高血压药和利尿降压药合用,可增强降压作用。
(10)与西咪替丁、普萘洛尔合用,本药清除减慢,血浆半衰期延长。
(11)与扑米酮合用,减慢后者代谢,需调整扑米酮的用量。
(12)与左旋多巴合用,可降低后者的疗效。
(13)与利福平合用,增加本药的排泄,血药浓度降低。
(14)异烟肼可抑制本药的排泄,致血药浓度增高。
(15)与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度而致中毒。
4.硝西泮 Nitrazepam
本药为苯二氮 类药物,具有安定、镇静及明显的催眠和抗惊厥作用。其催眠作用近似于生理性睡眠,服药后30-60分钟起效,作用持续6-8小时,醒后无后遗效应。
本药口服容易吸收,生物利用度为78。血浆蛋白结合率为85~95。半衰期为18~36小时,老年人约38小时,肝病时半衰期延长。本品在肝脏代谢,大部分以代谢产物形式随尿液排出,20随粪便排出。可通过胎盘及分泌进乳汁。
(1)常用于治疗失眠。
(2)对癫痫小发作、肌阵挛、婴儿肌痉挛亦有较好的效果。
同地西泮。
(1)催眠:每晚5~10 mg,睡前服。
(2)抗癫痫:1日15~30 mg,分3次服,每次服5~10 mg。
慎用:
(1)肝肾功能不全者。
(2)急性酒精中毒者。
(3)有药物滥用或成瘾史者。
(4)低蛋白血症患者。
(5)急性闭角型青光眼患者。
(6)严重慢性阻塞性肺病患者。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)睡眠呼吸暂停综合征患者。
(3)孕妇、15岁以下青少年。
(4)重症肌无力患者。
偶见嗜睡、易激惹、共济失调、眩晕、头痛、便秘、白细胞减少等。
服药同时避免饮酒,余同地西泮。
5.氯硝西泮 Clonazepam
为苯二氮 类药物,有抗焦虑和抗癫痫作用。与其他苯二氮 类药物相比,本药的优势为半衰期长,较其他苯二氮 类药物滥用的可能性小。缺点是易产生耐受性,需要增加剂量,特别是治疗癫痫时。
本药口服吸收良好,1~2小时血药浓度达高峰,半衰期为18~50小时;血浆蛋白结合率为80;主要在肝脏代谢,其代谢产物7-氨基氯硝西泮仅有微弱活性。
(1)抗癫痫,包括小发作,肌阵挛性癫痫,失神癫痫发作。
(2)抗焦虑,包括各种焦虑障碍,急性躁狂发作和失眠。
(3)美国食品药品管理局(FDA)批准的适应证,为伴或不伴有广场恐怖的惊恐发作。
治疗癫痫,根据个体差异调整剂量,最高为1日20 mg。治疗惊恐发作,剂量为1日0.5~2 mg,分次服用或睡前1次服用。控制精神运动性兴奋,1次1~2 mg肌肉注射。
慎用
(1)急性间歇性卟啉病。
(2)肾功能不全。
(3)控制不佳的开角型青光眼。
禁用
(1)急性闭角型青光眼。
(2)严重肝脏疾病。
(3)妊娠期和哺乳期妇女。
(4)对本品及苯二氮 类过敏者。
有镇静、疲乏、抑郁、头晕、共济失调、言语迟缓、记忆力下降、意识障碍、兴奋性过高、神经质,严重的不良反应有呼吸系统抑制,特别是与中枢神经系统抑制剂合用时;罕见肝肾功能损害。
(1)肝肾损害及老年、儿童患者应减量。
(2) 避免突然停药。
6.阿普唑仑 Alprazolam
本药为苯二氮 类药物。有抗焦虑、镇静、催眠和抗惊厥作用。口服吸收迅速而完全,1~2小时达血药浓度峰值,半衰期一般为12~15小时。血浆蛋白结合率为80,经肝脏代谢,最后自肾脏由尿液排出。本药在体内蓄积量极少,停药后清除快。可通过胎盘并进入乳汁。
(1)焦虑状态。
(2)失眠症。
(3)癫痫。
(4)术前镇静。
用于催眠,睡前0.4~0.8 mg。用于抗焦虑,0.4 mg/次,1日3次。抗惊恐发作,0.4 mg/次,1日3次;用量按需递增。抗焦虑,最高剂量不能超过4 mg/日。
慎用:
(1)中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒者。
(2)肝肾功能损害者。
(3)重症肌无力患者。
(4)未经治疗的开角型青光眼患者。
(5)严重慢性阻塞性肺部病变患者。
(6)驾驶员、高空作业者、危险精细作业者。
(7)老年及肥胖患者。
禁用:
(1)孕妇、哺乳期妇女。
(2)闭角型青光眼患者。
(3)对本品过敏者。
(1)常见嗜睡、头昏、乏力等;大剂量偶见共济失调、震颤、尿潴留、黄疸。
(2)罕见的有皮疹、对光敏感、白细胞减少。
(3)个别患者发生兴奋、多语、睡眠障碍,甚至幻觉。停药后,上述症状很快消失。
(4)长期应用后易产生依赖性,停药可能发生戒断症状,表现为激动或不安。
(5)少数患者有口干、精神不集中、多汗、心悸或视物模糊。
(1)对其他苯二氮 类药物过敏者,可能对本药过敏。
(2)与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。
(3)肝肾功能损害者,能延长本药半衰期。
(4)癫痫患者突然停药,可导致惊厥发作。
(5)有报道称严重的抑郁患者使用时,可能使病情加重,甚至产生自杀倾向,应采取预防措施。
(6)避免长期大量使用而形成依赖性;长期使用如需停药,应逐渐减量,不宜骤停。
(7)出现呼吸抑制或低血压时,常提示超量。
(8)对本类药耐受性小的患者,初始用量宜小,逐渐增加剂量。
(9)具有潜在依赖性,与其他可能成瘾药合用时,成瘾的危险性增加。
(10)与酒精及全身麻醉药、可乐定、镇痛药、酚噻嗪类、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药合用时,可增加彼此药效,应调整用量。
(11)与抗高血压药和利尿降压药合用,可增强降压作用。
(12)与西咪替丁、普萘洛尔合用,本药的清除减慢,血浆半衰期延长。
(13)与扑米酮合用,由于减慢扑米酮的代谢,故需调整其用量。
(14)与左旋多巴合用,可降低左旋多巴的疗效。
(15)与利福平合用,增加本药的排泄,血药浓度降低。
(16)异烟肼抑制本药的排泄,可致血药浓度增高。
(17)与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度,有可能导致中毒。
7.艾司唑仑 Estazolam
本药为苯二氮 类镇静催眠药,有较强的镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑作用和较弱的中枢性骨骼肌松弛作用。
本药口服吸收良好, 1~2小时血药浓度达峰值,半衰期为10~24小时,血浆蛋白结合率约为93。经肝脏代谢,经肾脏由尿液排泄,排泄较慢。
(1)失眠症。
(2)抗癫痫和抗惊厥。
(3)慢性广泛性焦虑和发作性焦虑患者。
(4)麻醉前给药。
(1)用药期间不宜饮酒。
(2)肝肾功能损害者,能延长本药半衰期。
(3)癫痫患者突然停药,可导致癫痫发作。
(4)严重的抑郁症患者使用时,可能使病情加重,甚至产生自杀倾向,应采取预防措施,并加用抗抑郁剂治疗。
(5)避免长期大量使用而形成依赖性;如长期使用应逐渐减量,不宜骤停。
(6)出现呼吸抑制或低血压,常提示超量。
(7)对本类药耐受性小的患者,初始用量宜小,逐渐增加剂量。
(1)用于失眠 1~2 mg,睡前服。
(2)用于镇静,1次1~2 mg,1日3次。
慎用:
(1)老年高血压患者、婴儿。
(2)心、肝、肾功能不全者。
(3)中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒者。
(4)有药物滥用或成瘾史者。
(5)运动过多症患者。
(6)低蛋白血症患者。
(7)急性闭角型青光眼者。
(8)严重慢性阻塞性肺部病变患者。
(9)哺乳期妇女。
禁用:
(1)重症肌无力患者。
(2)新生儿。
(3)妊娠早期孕妇。
(4)对本品过敏者。
(1)常见口干、嗜睡、头昏、乏力等;大剂量有共济失调、震颤。
(2)罕见的有皮疹、白细胞减少。
(3)个别患者发生兴奋、激动、不安或睡眠障碍。停药后,症状很快消失。
(4)具有潜在的依赖性,长期应用后,停药可能发生戒断症状。
(1)对其他苯二氮 药物过敏者,可能对本药过敏。
(2)与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。
(3)易形成依赖,与其他可能成瘾的物质合用时,成瘾的危险性增加。
(4)与酒精及全身麻醉药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药合用时,可彼此增效,应调整用量。
(5)与抗高血压药和利尿降压药合用,可增强降压作用。
(6)与西咪替丁、普萘洛尔合用,本药清除减慢,血浆半衰期延长。
(7)与扑米酮合用,由于减慢扑米酮代谢,需调整其用量。
(8)与左旋多巴合用,可降低后者的疗效。
(9)与利福平合用,增加本药的排泄,血药浓度降低。
(10)异烟肼抑制本药的排泄,致血药浓度增高。
(11)与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度,有可能导致中毒。
(12)长期使用本药,应逐渐减量至停用,不宜骤然停药。
8.劳拉西泮 Lorazepam
本药为短至中效苯二氮 类镇静催眠药,可引起中枢神经系统不同部位的抑制,随着用量的加大,临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。具有抗焦虑、镇静催眠作用、抗惊厥作用、骨骼肌松弛作用。
本药口服后1~6小时、肌肉注射1~1.5小时血药浓度达峰值,半衰期为10~20小时;血浆蛋白结合率高达85;由肝脏代谢,经肾脏由尿液排泄。
(1)焦虑状态。
(2)失眠症。
(3)癫痫持续状态。
(4)癌症化疗时止吐(限注射剂):有强的止吐作用,可与小剂量奋乃静合用。
(5)紧张性头痛。
(6)麻醉前及内镜检查前的辅助用药。
(1)大剂量连续使用不应超过2周。
(2)静脉注射速度不超过2 mg/min。深部肌肉注射用于经口内窥镜检查前辅助用药,同时应进行局部麻醉以减少咽部反射性活动。
(3)服药期间不宜饮酒。
(4)吸烟者的使用剂量较不吸烟者要大。
口服:抗焦虑,1次1~2 mg,1日2~3次。用于催眠,睡前服1~2 mg。
肌肉注射:抗焦虑、镇静催眠:按体重0.05 mg/kg,总量不超过4 mg。
静脉注射:用于癌症化疗止吐:在化疗前30分钟注射1~2 mg,与小剂量奋乃静合用效果更佳,必要时重复给药。静脉注射速度不超过2 mg/min。
慎用:
(1)急性酒精中毒者。
(2)有药物滥用或成瘾史者。
(3)癫痫患者。
(4)肝肾功能损害者。
(5)ADHD患者。
(6)低蛋白血症患者。
(7)严重精神抑郁者。
(8)严重慢性阻塞性肺病患者。
(9)重症肌无力患者。
(10)老年患者。
(11)同时使用神经系统药物者,包括吩噻嗪类、巴比妥类、麻醉性镇痛药、抗抑郁药等。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)急性闭角型青光眼患者、未治疗的开角型青光眼。
(3)睡眠呼吸暂停综合征患者。
(4)严重呼吸功能不全者。
(5)妊娠早期孕妇、小于6个月的儿童。
(1)常见震颤、眩晕、虚弱、步态不稳。
(2)少见定向障碍、胃肠道症状、头痛和睡眠紊乱。
(3)儿童超量会出现幻视或幻听。
(4)静脉注射可导致静脉炎或静脉血栓形成。
(5)长期用药后突然停药偶可发生惊厥。
(1)服药后24小时内不宜驾车和操纵机器。
(2)与镇痛药合用,可使血药浓度升高和过度嗜睡。
(3)在麻醉前给药可减少麻醉剂的剂量。
(4)可增强洛沙平、氯氮平的镇静作用,出现流涎和共济失调较多。
(5)与避孕药合用可降低其疗效。
(6)与乙胺嘧啶合用可能导致肝脏毒性。
9.奥沙西泮 Oxazepam
本药为地西泮、氯氮 的主要代谢产物。药理作用与地西泮、氯氮 相似但较弱,属短至中效苯二氮 类药物。
本药口服吸收迅速,4小时内血药浓度达高峰,半衰期为6~24小时,持续时间至少48小时。分布于各脏器,其中以肝脏、肾脏的分布占总量半数以上,蛋白结合率为86-99。本药与葡萄糖醛酸结合后自尿液排出,少量原形药自粪便排泄。
(1)具有焦虑、紧张、失眠等症状的患者。
(2)胃肠道、心血管、呼吸系统疾病伴发的焦虑症状。
(3)癫痫的辅助治疗。
(4)缓解急性酒精戒断症状。
(1)大剂量连续使用不能超过2周。
(2)服药期间不宜饮酒。
(3)吸烟者的使用剂量较不吸烟者要大。
口服:15~30 mg,1日3~4次。年老、体弱者抗焦虑时开始剂量为7.5 mg,1日3次,可根据情况增至15 mg,1日3~4次。
慎用:
(1)有药物滥用或成瘾史者。
(2)肝肾功能损害者。
(3)ADHD患者。
(4)低蛋白血症患者。
(5)严重慢性阻塞性肺病患者。
(6)重症肌无力者。
(7)同时使用神经系统药物者。
(8)闭角型青光眼者。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)急性闭角型青光眼患者。
(3)睡眠呼吸暂停综合征患者。
(4)严重呼吸功能不全者。
(5)妊娠早期孕妇、儿童。
相对较少,常见嗜睡、易疲倦、视力模糊、眩晕、低血压、心动过速、恶梦等,少见共济失调,偶有白细胞减少。
(1)用药期间及用药后,不得驾车和操纵机器。
(2)与其他安眠镇静药合用,可增强相互作用。
(3)长期应用,可产生依赖性。
10.三唑仑 Triazolam
本药为短效的苯二氮 类镇静催眠药,具有抗惊厥、抗癫痫、抗焦虑、镇静催眠、中枢性骨骼肌松弛作用。
本药口服吸收快而完全,2小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约为90,半衰期为1.5~5.5小时。大部分经肝脏代谢,其代谢产物经肾脏由尿液排泄,仅少量以原形排出。多次服用很少体内蓄积。可通过胎盘,分泌入乳汁。
(1)用于镇静、催眠。
(2)也可用于麻醉前给药。
(1)大剂量连续使用不能超过2周。
(2)对本药耐受性小的患者,初始剂量宜小。
(3)避免长期大量使用而形成药物依赖性,如长期使用应逐渐减量,不宜骤停。
(4)连续用本药10天后,如果出现白天焦虑增多,应更换其他苯二氮 类药物。
催眠治疗,睡前口服0.25~0.5 mg。
慎用:
(1)中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒患者。
(2)肝肾功能损害者。
(3)严重慢性阻塞性肺部病变患者。
(4)急性脑血管病患者。
(5)抑郁症患者。
(6)老年人、儿童、哺乳期妇女。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)急性或易于发生的闭角型青光眼发作者。
(3)重症肌无力患者。
(4)有自杀倾向和滥用毒品史的患者。
(5)妊娠早期孕妇。
常见头晕、头痛、困倦。少见不良反应有恶心、呕吐、头昏、语言含糊、动作失调。少数患者可发生昏厥、幻觉或逆行性遗忘,且较其他苯二氮 类药物更易发生。
(1)与中枢抑制药合用,可增加呼吸抑制作用。
(2)易形成药物依赖,与其他可能成瘾药合用时,可增加依赖的危险性。
(3)长期使用需监测肝功能和血常规。
(4)对其他苯二氮 类药物过敏者,可能对本药过敏。
(5)肝肾功能损害者,能延长本药半衰期。
(6)癫痫患者突然停药,可引起癫痫持续状态。
(7)有报道称严重的抑郁患者使用时,可能使病情加重,甚至产生自杀倾向,应注意观察并采取预防措施。
(8)与酒精及全身麻醉药、可乐定、镇痛药、酚噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时,可互相增效,应调整用量。其中阿片类镇痛药的用量至少应减至1/3,而后按需逐渐增加。
(9)与抗高血压药和利尿降压药合用,可增强降压作用。
(10)与西咪替丁、红霉素合用,可抑制本药在肝脏的代谢,引起血药浓度升高,必要时减少药量。
(11)与扑米酮合用,由于减慢扑米酮代谢,需调整其用量。
(12)与左旋多巴合用,可降低后者的疗效。
(13)与利福平合用,增加本药的排泄,血药浓度降低。
(14)异烟肼抑制本药的排泄,致血药浓度增高。
(15)与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度,有可能导致中毒。
11.咪达唑仑 Midazolam
本药为短效苯二氮 类催眠药,具有抗焦虑、催眠、抗惊厥和骨骼肌松弛作用,其中催眠作用尤其显著。
本药口服后0.5~1小时血药浓度达峰值,半衰期为2~5小时;生物利用度为50,血浆蛋白结合率达96;由肝脏代谢,经肾脏由尿液排泄。
失眠症,对入睡困难者更佳;也用于术前、诊断检查前及重症监护患者的镇静以及全身麻醉诱导及维持。
(1)治疗时限以数天至2周为宜。
(2)剂量要个体化,老年人从小剂量开始,长期使用应注意观察患者是否有成瘾倾向。
(3)静脉注射须具备一定条件,即有经验的医师操作,在有呼吸机等辅助设备的医院或急救站内进行。静脉注射速度宜慢,一般为1分钟1 mg。
口服:用于失眠症,1次7.5~15 mg,睡前服用;术前给药,15 mg口服。
肌肉注射:术前用药成人0.07~0.1 mg/kg,儿童0.15~0.2 mg/kg,麻醉诱导前30分钟肌肉注射。
静脉注射:成人全麻诱导0.1~0.25 mg/kg;儿童常与氯胺酮合用,氯胺酮4~8 mg/kg,咪达唑仑0.15~0.2 mg/kg;用于重症监护患者的镇静,先静脉注射2~3 mg,继之以0.05 mgkg-1h-1静脉滴注维持。
慎用:
(1)器质性脑损伤患者。
(2)心、肺、肝、肾功能异常者。
(3)对酒精、药物依赖者。
(4)妊娠、哺乳期妇女。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)重症肌无力患者。
(3)严重心、肺、肝功能不全者。
(4)睡眠呼吸暂停综合征患者。
(5)出生6个月以下新生儿。
可能出现头晕、乏力,少见血压下降。偶见过敏性皮疹,短暂顺行性遗忘或长期服用可出现躯体性和精神性依赖;骤然停药可出现反跳性失眠。老年人或呼吸功能不全者注射后会出现窒息或呼吸抑制。
(1)由于全身麻醉诱导术后会出现再睡眠现象,故应保持患者气道通畅。
(2)服药12小时之内不得驾车或操作机器。
(3)过量可出现疲劳、运动失调、健忘,停药后症状可消失。必要时用氟马西尼对抗。
(4)与中枢神经系统抑制剂同时应用,可增加抑制作用,故合用时应当减少剂量。
(5)本身无镇痛作用,但可增强麻醉药的镇痛作用。
(6)与西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁和尼扎替丁合用时,可增高本药的血药浓度,延长半衰期。
(7)禁止与安泼那韦、艾法韦仑合用。
(8)与大环内酯类抗生素、地拉夫定合用,可提高其血浆药物浓度。
(9)与地尔硫 合用,可能出现过度镇静。
(10)与卡马西平合用,可使半衰期缩短。
(11)与左旋多巴合用,可降低左旋多巴的疗效。
其它催眠药物

  1. 水合氯醛 chloral hydrate
本药是一种氯化的乙醇衍生物,有催眠、抗惊厥作用。口服吸收后大部分分布于肝脏和其他组织内,很快被乙醇脱氢酶还原成三氯乙醇,后者具有与水合氯醛相等的中枢神经抑制作用。由于水合氯醛半衰期很短,仅有几分钟,所以主要由三氯乙醇发挥催眠作用,与葡萄糖醛酸结合而失活,并经肾脏由尿液排出。三氯乙醇的血浆半衰期为8小时。
(1)失眠症。
(2)破伤风痉挛及士的宁中毒。
(3)小儿高热惊厥。
本药刺激性强,应用时必须稀释成10溶液。
(1)催眠:10溶液5~10 ml临睡前服。
(2)抗惊厥:10溶液10~20 ml灌肠。
(3)小儿高热惊厥:每次1 ml加盐水稀释灌肠。
严重心、肝、肾疾患及孕妇禁用。
可能出现头晕、乏力;少见血压下降。
(1)本药可诱导肝微粒体酶活性,可促进双香豆素等药的代谢,使其药效降低或作用时间缩短。
(2)常用量无毒性;大剂量可引起心、肝、肾等脏器的损害和呼吸抑制。
(3)长期服用有成瘾性和耐受性。
2.佐匹克隆 Zopiclone
属于环吡咯酮类镇静催眠药。本药能缩短入睡时间,显著改善睡眠质量,减少觉醒次数。口服后吸收迅速,1.5~2小时血药浓度达峰值,生物利用度约80。药物迅速分布全身,健康人分布容积约为100 L/kg。血浆蛋白结合率低,约为45,半衰期为5小时,重复给药无蓄积作用,80以代谢产物形式经肾脏排泄。 由于本药半衰期短,无长时间作用的代谢产物,因而对次日清晨的精神活动和精神敏感度影响较小。
入睡困难的失眠者。
(1)每日最高用量不超过15 mg。
(2)治疗时间应尽可能短,最长不超过4周。
(3)治疗偶发性失眠时,用药时间限制在2~5天之内。
(4)治疗短暂性失眠时,用药时间不超过2~3周。
(5)短期服用者无须逐渐停药。长期服用或超过推荐剂量者,需逐渐停药,防止反跳性失眠。
口服:1次7.5~15 mg,睡前30分钟服。
慎用:
肝、肾功能不全者。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)严重呼吸功能不全者。
(3)13岁以下儿童。
(4)哺乳期妇女。
(5)肌无力患者。
少见有晨间嗜睡、疲倦及精神运动性功能的损害、口干、口苦、肌无力等不良反应。长期服药者突然停药,会出现恶心、呕吐、焦虑、激动等戒断症状。
(1)与肌肉松弛药或其他中枢神经抑制药合用,会增强镇静作用。
(2)与苯二氮 类抗焦虑药或催眠药合用,可增加戒断症状的出现。
(3)大剂量长期使用突然停药,可引起戒断症状。
3.唑吡坦 Zolpidem
是一种短效、咪唑吡啶类镇静催眠药,有较强的催眠作用,但无抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛作用。口服后0.5~3小时血药浓度达峰值,生物利用度为70,半衰期为2~3小时,血浆蛋白结合率高达92,由肝脏代谢,经肾脏和粪便排泄。
偶发性、暂时性及慢性失眠症。
(1)每日最高用量不超过20 mg。
(2)治疗时间应尽可能短,最长不超过4周。
(3)治疗偶发性失眠时,用药时间限制在2~5天之内。
(4)治疗短暂性失眠时,用药时间不超过2~3周。
(5)短期服用者无须逐渐停药。长期服用或超过推荐剂量者,需逐渐停药,防止反跳性失眠。
成人推荐剂量为1次10 mg,睡前服用;老年人或肝功能不全者推荐从5 mg开始,极少数患者可增加至10 mg。
慎用:
(1)呼吸功能不全者。
(2)肝肾功能不良者。
(3)重症肌无力患者。
(4)年老体弱者。
(5)有酒精和药物滥用史者。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)急性酒精中毒者。
(3)阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者。
(4)15岁以下儿童。
(5)妊娠、哺乳期妇女。
(6)有强烈自杀意念和过度酗酒患者。
(1)较多见共济失调、手足笨拙、精神紊乱(尤以老年人多见)、精神萎靡等。
(2)较少见过敏反应、皮疹;心率增快、面部水肿、呼吸困难等;昏倒,以老年人多见;低血压(表现为头晕、头昏眼花、晕倒);短暂性易激惹、不明原因的兴奋或神经紧张;易激动、幻觉(视、听等)或失眠等。
(1)本药不是治疗精神障碍的药物。
(2)本药不应单独用于治疗抑郁症或与抑郁相关的焦虑症状。如需用药,则应尽可能地使用低剂量。
(3)对于呼吸功能不全的患者,此类药物有可能引起呼吸抑制。
(4)对于严重肝脏功能不全者,本药有可能促发肝性脑病。
4.扎来普隆 Zaleplon
为非苯二氮 类催眠药,属吡唑嘧啶类化合物,作用于苯二氮 GABA亚型A受体而具有改善睡眠的作用。口服后1小时血药浓度达峰值,半衰期为1小时,生物利用度为30,血浆蛋白结合率为60,由肝脏代谢,经肾脏排泄,本药的大部分经肾脏排泄,小部分经粪便排泄,少量可分泌至乳汁。
入睡困难的失眠症的短期治疗。
(1)每天最大剂量为10 mg。
(2)持续用药时间限制在7~10天;如果仍有失眠,需对病因重新进行评估。
口服:1次5~10 mg,睡前服用或睡眠中断而再入睡困难时服用;对于体重较轻、老年患者、糖尿病患者和轻、中度肝功能不全的患者,推荐剂量为5 mg,每晚睡前服用1次。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)严重肝肾功能不全者。
(3)睡眠呼吸暂停综合征患者。
(4)重症肌无力患者。
(5)严重呼吸困难或胸部疾病患者。
(6)孕妇及哺乳期妇女。
(7)18岁以下儿童及青少年。
可能会出现轻度头痛、嗜睡、眩晕、口干、出汗、厌食、腹痛、恶心、呕吐、乏力、记忆困难、多梦、情绪低落、震颤、站立不稳、复视及其他视力问题、精神错乱等。
(1)长期服用可能产生依赖性。
(2)服用期间禁止饮酒。
(3)服用本药可影响驾车和操纵机器的反应能力。
(4)不要在用完高脂饮食后立即服用。
(5)对于老年人,应尽可能用最低剂量。
(6)与作用于中枢神经系统的药物合用时,可能因协同作用而加重后遗作用,导致清晨仍嗜睡。上述中枢神经系统药物有:用于治疗精神疾病的药物;用于抗癫痫、抗惊厥的药物;用于麻醉和治疗变态反应的药物等。
5.甲丙氨酯 Meprobamate
本药属于非苯二氮 类抗焦虑药,具有中枢性肌肉松弛作用和抗焦虑作用;其作用与氯氮 相似而较弱。口服吸收好,2~3小时血浓度达高峰。体内分布较均匀,可通过胎盘。血浆蛋白结合率至多为30。主要在肝脏代谢,经肾脏由尿液排泄, 8~19以原形排出;也可分泌入乳汁,乳汁中的浓度可达血药浓度的2~4倍。半衰期为10小时。
主要用于神经症性的紧张、焦虑状态、轻度失眠及破伤风所致肌肉紧张状态。
镇静:口服1次0.2 g,1日3~4次。
催眠:口服0.2~0.4 g,睡前半小时服用。
慎用:
肝、肾、肺功能不全者。
禁用:
(1)对本药过敏者。
(2)白细胞减少者。
(3)6岁以下儿童。
(4)妊娠及哺乳期妇女。
嗜睡、无力、头痛、晕眩、低血压、心悸。偶见皮疹、骨髓抑制。重者可出现昏迷、呼吸抑制、心律失常、支气管痉挛、高热、惊厥等。
(1)长期使用可产生依赖性,应逐渐减量至停药,否则可发生撤药综合症。
(2)服药期间定期检查肝功能和白细胞计数,不得饮酒。
(3)用药期间不宜驾驶车辆、操纵机械或高空作业。
(4)与中枢抑制药、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药合用,可加重中枢抑制作用。
(5)老年患者易出现低血压,注意监测血压。
中枢兴奋药物

  1.安钠咖 Caffeine and Sodium Benzoate
本药为复方制剂,是无水咖啡因与苯甲酸钠按1:1或12:13的比例配制而成的无色的灭菌水溶液。本药为中枢神经兴奋药,能提高细胞内环磷酸腺苷含量。咖啡因小剂量时,可作用于大脑皮质的高级中枢,促使精神兴奋、解除疲劳;大剂量时,可兴奋延髓呼吸中枢和血管运动中枢,特别是当这些中枢处于抑制状态时作用更明显。咖啡因还可增加肾小球血流量,减少肾小管重吸收。因咖啡因难溶于水,需加入等量苯甲酸钠助溶。
本药注射后可分布到全身体液,快速进入中枢神经系统;亦可通过胎盘进入胎儿循环,表观分布容积(Vd)为0.4~0.6 L/kg。主要在肝脏代谢,可分泌进入唾液和乳汁。半衰期为3~7小时。口服经胃肠道吸收快,但不规则;进入神经系统快,体内无蓄积。血药浓度及相应的峰值随用量而异,咖啡因降解代谢后产生甲基尿酸或甲基嘌呤随尿液排出,尿液中原形药仅为1~2。
用于催眠药、麻醉药中毒或急性感染性疾病引起的中枢性呼吸循环功能不全,也可用于麻醉药或催眠药中毒所致的昏迷状态。
咖啡因经肝脏P450酶代谢,和许多药物都有相互作用,合并用药时,可能会增加或减少咖啡因的代谢清除。
(1)成人剂量:皮下注射,1~2 ml,必要时2~4小时重复。1次极量3 ml,1日极量12 ml。肌肉注射,用法用量同皮下注射。每支(1 ml)含120 mg咖啡因,130 mg苯甲酸钠。
(2)儿童剂量:皮下注射,1次0.024~0.048 ml/kg。肌肉注射同皮下注射。
慎用:
咖啡因可分泌入乳汁中,哺乳期妇女慎用。
禁用:
(1)胃溃疡患者。
(2)咖啡因可通过胎盘屏障进入胎儿循环,大剂量可致畸胎和孕妇难产,故孕妇禁用。
(1)常见胃部不适、恶心、呕吐、头痛及失眠等。长期服用可出现头痛、紧张、激动和焦虑,或者出现耐受性。
(2)可轻度升高血糖,与咖啡因促进肾上腺儿茶酚胺分泌有关。
(3)咖啡因成人致死量一般为10 g,当其血药浓度为60~160 mg/L时,尿内出现管型细胞或红细胞。
(1)咖啡因能促使血中肾素活性增强,儿茶酚胺释放增多,但对肾素和儿茶酚胺破坏较快,不一定出现高血压症状。
(2)本药与异烟肼合用,可加强本药的效应,提高脑组织内咖啡因浓度;而肝脏和肾脏内的浓度有所下降。
(3)与口服避孕药合用,可减慢本药的消除。
(4)与麻黄碱合用,有协同作用,使中枢兴奋性加强。
(5)本药对前列腺素受体的作用为弱激动、强拮抗作用。
(6)长期大量应用可出现耐受性,用药时应注意。
(7)应警惕用药过量而引起的中毒症状,常见呕吐、上腹部疼痛、头晕、耳鸣、血压升高,畏光、眼前闪光、复视、弱视、视野缩小,以及失眠、不安、恐惧、精神错乱、震颤、谵妄、幻觉、多尿等;尿液出现丙酮,糖定量升高,或排尿有里急后重感。严重中毒有心率加快、期前收缩、心悸及胸部压迫感,并可发生血压下降、皮肤湿泠、呼吸快而困难、休克、强直性惊厥、瞳孔缩小、对光反射消失等,最终可因呼吸衰竭而死亡。
2.麦角胺咖啡因 Ergotamine and Caffeine
本药为酒石酸麦角胺与咖啡因组成的复方制剂。麦角胺口服吸收少(约为60)而不规则,口服的生物利用度因肝脏高度的首过效应而减少。与咖啡因合用可提高麦角胺的吸收,并增强其对血管的收缩作用。口服一般在1~2小时起效,0.5~3小时血浓度达峰值。消除半衰期约为2小时。在肝脏内代谢,90呈代谢物经胆汁排出,少量以药物原形随尿液及粪便排出。
主要用于偏头痛发作的早期,在有先兆时服用效果更佳;也用于血管扩张性头痛、组胺引起的头痛等。
每片含1 mg酒石酸麦角胺,100 mg咖啡因。偏头痛发作时口服1次1~2片,如无效,间隔0.5~1小时后再服1~2片;24小时总量不超过6片,每周极量为10片。
禁用:
(1)高血压患者。
(2)心绞痛患者。
(3)闭塞性血管炎患者。
(4)肝、肾功能不全者。
(5)脓毒血症患者。
(6)对本药中的任一成分过敏者。
(7)孕妇、计划妊娠和哺乳期的妇女。
(1)本药的不良反应少,偶见脉搏微弱、肌肉痛、感觉异常、心前区疼痛等;大剂量时上述症状较常见,甚至出现暂时性心律失常、恶心、呕吐、局部水肿和瘙痒等。
(2)少见或罕见焦虑、精神错乱、幻视、胸痛、胃痛、气胀等。
(3)因含咖啡因,长期应用可产生精神依赖,突然停药可出现反跳性头痛症状。
(1)本药对偏头痛的发作无预防作用,在发作高峰时服用效果亦不佳,仅在偏头痛初发时立即使用,效果最佳。
(2)在治疗期间应严密监测本药的不良反应,以免引起中毒。
(3)孕妇使用本药,会延长子宫收缩时间而流产,应予注意。
(4)已有报道,在乳汁中发现麦角生物碱,导致母乳喂养的婴儿发生麦角中毒,故哺乳女性用药期间须停止哺乳。
(5)口服避孕药有可能降低咖啡因的清除率。
(6)吸烟可加强本药的血管痉挛作用;舒马曲坦可延长血管痉挛作用。
(7)本药与多巴胺合用,可导致外周血管痉挛,引起坏疽。
(8)异烟肼和甲丙氨酯能使咖啡因增效,提高咖啡因在脑组织内的浓度,肝脏和肾脏内的浓度有所下降。
3.哌醋甲酯 Methylphenidate
本药为中枢兴奋药,能提高精神活动,促使思路敏捷、精神振作,解除疲劳,机制尚不明。本药的兴奋作用比苯丙胺弱,毒副作用亦较少。口服易吸收,1次服药作用可维持4小时左右。在体内迅速代谢,经尿液排出,半衰期为30分钟。
(1)消除催眠药引起的嗜睡、倦怠及呼吸抑制。
(2)用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)。
(3)难治性抑郁症的辅助治疗。
必须明确诊断为ADHD患者方可使用此药物。
口服,1次10mg,1日2~3次。6岁以上儿童开始1次5 mg,1日2次,于早饭及午饭前服;以后根据疗效调整剂量,约隔1周递增5-10mg。最大剂量1次10mg,1日2次。
慎用:
(1)癫痫患者。
(2)高血压患者。
(3)哺乳期妇女。
(4)精神病患者。
禁用:
(1)6岁以下儿童 。
(2)严重焦虑、紧张患者。
(3)青光眼患者。
(4)明显激越或过度兴奋者。
(5)抽动秽语综合征患者。
(6)对本药过敏者。
(1)不良反应与剂量有关,一般日剂量在30 mg以内的副作用很少。
(2)最常见的不良反应为食欲减退。
(3)其他少见不良反应有口干、头晕、头痛、失眠、倦睡、运动障碍、恶心、神经质、皮疹、心律失常、心悸等。
有些不良反应仅在服药初期出现,坚持服药可自动消失。
(1)为了延缓耐药性的产生或减少副作用,在患儿不上学的日子(节假日)可以停药;但如果病情严重,不但影响学习,也影响其日常活动者,则应每日服药。
(2)傍晚以后宜避免服药,以免引起失眠。
(3)若儿童食欲较好、较胖者,可在饭前服药;食欲较差、较瘦小者,可在饭后服药。
(4)正在使用或在2周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者应在停药2周后,再用本药。

附:
苯二氮 类药物使用原则

  苯二氮 类药物
苯二氮 类(benzodiazepines,BZD)药物具有卓越的抗焦虑、镇静、催眠效果,以及较好的安全特性,此类药物在世界上使用广泛,但其滥用问题也成为人们关注的焦点。
  一、药理特性
BZD具有抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛、镇静和催眠等作用。
BZD的药理特性主要来自于动物实验。实验表明,该类药物对实验动物具有明显的抗冲突、抗惩罚以及抗焦虑作用。BZD的肌肉松弛作用是由脊髓介导的,抗焦虑作用是由皮层和边缘系统介导的,共济失调是BZD作用于小脑而引起的,催眠作用是通过网状系统实现的,而遗忘效果可能是作用于海马所致。BZD对睡眠影响的研究较多,BZD能增加总的睡眠时间,减少觉醒次数,增加快动眼睡眠周期,因而长期服用BZD后,突然停药可致睡眠障碍反跳,患者主诉夜惊、做梦增加。
常规剂量的BZD对心血管和呼吸系统作用甚微,所以BZD的安全性比较高。
  二、药代动力学
口服BZD胃肠吸收良好,血药浓度达峰值的时间可从30分钟到6~8小时不等。BZD及其活性代谢产物均为高脂溶性,很容易通过血、脑屏障,绝大多数血液内的BZD与血浆蛋白结合。
BZD主要通过肝脏代谢,多数是通过生物转化代谢。有些BZD,如劳拉西泮、奥沙西泮等主要通过与葡萄糖醛酸结合的生物转化方式,因而有肝脏损害的患者,可考虑用这类药物。
BZD的作用时间与脂溶性有关,各种BZD的半衰期、适应证及常用剂量如下表所示。
常用的BZD类药物半衰期、适应证及常用剂量

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  药  名         半衰期        适应证        常用剂量

              (小时)                  (mg/d)

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地西泮(diazepam)     20~70   抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代   5~30

氯氮 (chlordiazepoxide)  10~48   抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代   5~60

氟西泮(flurazepam)    30~100   催眠              15~30

硝西泮(nitrazepam)    18~36   催眠、抗癫痫           5~15

氯硝西泮(clonazepam)   18~50   抗癫痫、抗躁狂、催眠       1~8

阿普唑仑(alprazolam)   12~15   抗焦虑、抗抑郁、催眠      0.4~4

艾司唑仑(estazolam)    10~24   抗焦虑、催眠、抗癫痫       1~12

劳拉西泮(lorazepam)    10~20   抗焦虑、抗躁狂、催眠       1~6

奥沙西泮(oxazepam)     6~24   抗焦虑、催眠          30~90

三唑仑(triazolam)     1.5~5.5  抗焦虑、催眠         0.125~0.5

咪达唑仑(midazolam)    2~5    快速催眠、诱导麻醉       15~30

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  三、作用机制
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质之一,大约30的GABA受体位于皮层、下丘脑、边缘系统如杏仁核。目前,认为焦虑可能的发病机制是由于脑内GABA和去甲肾上腺素异常所致。
研究表明,BZD的抗焦虑、抗抽搐、肌肉松弛等作用,主要是通过结合中枢GABAA受体而发挥作用。BZD与GABAA受体结合后,增加了氯离子通道的开放频度,使细胞膜超极化,妨碍去极化的产生而起到抑制作用。
  四、适应证
1. 焦虑:为BZD的主要适应证,特别是严重焦虑或伴有易激惹者,伴抑郁症状者亦可使用,常用阿普唑仑、地西泮等。
2. 失眠:对多种原因引起的失眠均有效。其中对入睡困难者,可选用半衰期短的药物,如三唑仑或咪达唑仑;对早醒者,可选用硝西泮、艾司唑仑等半衰期长的药物。
3. 惊恐发作:因BZD起效较快,可在治疗初期应用;应逐渐转移到三环类抗抑郁药,如米帕明;或新型抗抑郁剂,如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。BZD治疗惊恐发作的使用剂量,要大于治疗焦虑的剂量。
4. 癫痫:可选用硝西泮、氯硝西泮等。
5. 酒精戒断:由于酒精与BZD药理作用相似,在临床上常用此类药物来处理酒精的戒断症状。在开始治疗时要足量,不要缓慢加药,这样不仅可抑制戒断症状,而且还能预防可能发生的震颤、谵妄和戒断性癫痫发作。以地西泮为例,剂量一般为10 mg/次,3~5次/d,直至患者出现嗜睡。首次剂量可更大些,口服即可。一般情况下没有必要加用抗精神病药。由于酒精成瘾者有成瘾的倾向,所以应特别注意,用药时间不宜过长,以免发生对BZD的依赖。
  五、不良反应
BZD药物不良反应较少,对敏感性高的患者,镇静可能是初期应用时的主要副作用,但一般在用药1周后逐渐消失。其他不良反应包括认知损害、共济运动失调、眩晕、胃肠道不适,以及脱抑制(控制不良)反应等。
1. 脱抑制(控制不良)反应:主要表现为敌意;攻击行为;易激惹、愤怒;兴奋、激越。
脱抑制的发生率较低,约1左右。主要原因是由于药物对大脑皮层的抑制作用,皮层下情绪中枢释放所致,与醉酒可能具有相似的机制。
2. 精神运动损害:许多研究显示,包括短期、长期使用BZD药物使正常人与焦虑患者发生某种程度的精神运动损害,如共济运动损害。也有研究显示,焦虑患者服用BZD药物后,反而改善了操作能力,其原因可能是缓解了焦虑所致。但有时易引起机敏动作失调,故在服用此类药物后,应避免驾驶汽车、操作机器等作业。此外,如果同时饮酒,即使是小剂量也会对运动协调性产生不利影响,要特别予以注意。
3. 认知功能损害:即使是单次剂量,也能影响正常人和焦虑患者的认知功能,对老年人尤甚。但是认知功能损害一般发生在长期用药后,多为隐匿发生,停药后一般即可恢复。
  六、戒断症状
戒断症状的产生,与使用者个体的易感性、服药时间、剂量、所使用药物的半衰期等因素有关。一般来讲,对有药物依赖、酒精依赖史者要谨慎使用。对于长期服药、剂量较大者,以及药物半衰期较短的使用者,发生戒断症状可能性较大,在停药时一定要注意。
1. 急性戒断症状:常发生在长期使用(如3~4个月)突然停药后。其主要症状有:胃肠道症状;出汗、心悸;震颤、无力、头昏、头痛;对声音敏感;不安、失眠、易激惹、焦虑;耳鸣;人格解体感。
与其他精神活性药物相似,长期使用BZD可导致中枢神经系统的适应,突然停药必然会出现戒断症状。戒断症状与症状反跳和治疗前症状复发很难鉴别。在症状反跳中,反跳性焦虑与失眠最为常见,常发生在服用半衰期较短的药物停药之后;反跳症状的持续时间不长,数天后可能慢慢消失。但是复发的症状可能又接踵而至。然而,症状反跳和治疗前症状的重复出现,并不意味出现了躯体戒断症状。为避免上述问题,用药者往往重新开始服药,导致BZD药物的长期使用,以至形成药物依赖。
最初认为,戒断性癫痫仅在大剂量使用BZD药物而突然停药时才会发生;现有证据表明,在治疗剂量下突然停药也会出现,特别是使用半衰期短的BZD药物时。如果合用其他药物,如氯米帕明(能降低癫痫阈值)则发生戒断性癫痫可能性增加。
2. 延迟戒断症状:BZD的稽延戒断症状通常可自行缓解,4~12周完全消失。但在慢性BZD使用者中,出现稽延症状者占10~15,症状可能持续数月或数年。BZD药物稽延症状虽有逐渐减弱的趋势,但不时出现波浪样的反复,症状包括焦虑、失眠、抑郁、各种感觉和运动症状,以及胃肠道不适等。
3. 停药指南:目前的研究显示,长期服用BZD(持续时间超过3~4个月)药物,多数患者发生戒断症状;使用短半衰期药物的患者,戒断症状出现较早且较严重;戒断症状的严重程度与药物半衰期短、高剂量,以及低教育水平和用药前精神障碍有关。据文献报道,在使用长半衰期药物者和短半衰期药物者中,分别有73和43的使用者能在1周内停药。用药5周后,二者分别有45和38的使用者能够戒断药物。由此表明,长期用药者须依病情徐缓终止用药。
研究经验表明,尽管突然或逐渐停药都可能出现戒断症状,但是逐渐停药可以减少症状的频率和程度,特别是在患者使用短半衰期药物时。对大多数BZD药物,最初减药的速度可以快些,如在第1周内减少50,后面的减药要慢(每减少10~20应间隔3~5天)。对于使用半衰期较短药物者,建议先换成半衰期较长的药物,如先将三唑仑换成氯硝西泮,然后再逐渐减少氯硝西泮的剂量。
对于戒断时的失眠,推荐使用催眠药唑吡坦,或者具有镇静作用的抗抑郁药,如曲唑酮(trazodone);也可考虑使用苯海拉明、水合氯醛,或者使用有镇静作用的三环类抗抑郁药,如多虑平等。同时,对伴有抑郁或惊恐症状的慢性BZD使用者,建议使用足量的抗抑郁剂,合理处理有助于患者成功的停药。
  七、过量用药
单纯过量使用BZD致死者少见。但如果与其他中枢神经抑制剂(如酒精、巴比妥、阿片类或三环类)合用,可出现严重的呼吸抑制、低血压,甚至死亡。氟马西尼(flumazenil)能翻转DZB的镇静作用。然而,该药能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能确定,所以仍需要监护与呼吸支持。
编写人员
《精神药品临床应用指导原则》
周东丰 北京大学第六医院
王向群 北京大学第六医院
吴文源 同济大学附属同济医院
郝 伟 中南大学湘雅二医院
崔海松 同济大学附属同济医院
谢 鹏 重庆医科大学

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